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GMP与洁净厂房的建设要求

2019-2-19 11:06:29点击:
GMP与洁净厂房的建设要求
一、GMP的基本概念
GMP是《优良药品生产标准》的英文Good manufacture Practice for Drugs的简称,我国制定为《药品生产质量管理规范》。《GMP》是在药品生产全过程中用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法和实施措施。实施GMP的目的就是为了使用者能得到优质的药品,但又不是仅仅通过最终的检验来达到的,而是在药品生产的全过程实施科学的全程管理和严密的监控来获得预期质量的药品。因此GMP要求药品生产企业必须从收进原料开始一直到制造、包装、贴标签、出厂等各项生产步骤和操作都制订出明确的准则和管理方法,同时通来严密的生产过程管理与质量管理来对上述各个环节实施正确的检查、监控和记录。
二、中国《GMP》的发展与历史
1988年8月卫生部公布了我国第一部《药品生产质量管理规范》简称《GMP》规范,由于内容比较原则,因此1989年—1990年卫生部组织有关人员起草《实施细则》,1991年决定根据《规范》和《细则》的内容重新修订《药品生产质量管理规范》。
新修订的《药品生产质量管理规范》(1992)已于1993年2月16日颁布。
在以后的实践中逐步进行了修改,先后出版了(98)版《药品生产质量管理规范》和(1999/6/18)版《药品生产质量管理规范》,现今以99版指导GMP的实施和认证。
三《药品生产质量管理规范》(99修订版)主要内容
新版《GMP》(即指1999/6/18日修订版)既从我国的药品生产总体水平和即将加入世贸组织的特殊要求出发以严格坚持GMP的基本准则为手段,与现代国际标准相接轨,敦促指导国内制药企业规范化、标准化和规模生产建设。
新版《GMP》对以下几方面进行了阐述:1总则;2人员;3厂房;4设备;5卫生;6原料、辅料及包装材料;7生产管理;8包装和贴签;9生产管理和质量管理;10文件质量管理部门;11自检;12销售记录;13用户意见和不良反应报告;14附录。
新规范参照世界卫生组织和发达国家GMP的要求,规定了药品生产厂房的洁净度级别和适用于药品生产的种类和工序;对中药材的前处理、提取、浓缩及动物脏器、组织的洗涤或处理的厂房和有关生产操作要求作出了规定,对中成药生产的后续工序——制剂制造,在GMP方面的要求与化学药品的制剂生产应相同;对药品包材也列入了GMP的生产控制范围;生物制品的厂房、加工和灌装有其特殊的要求,因此也根据生物制品生产特点制订了相应的条款,新修订的《规范》不仅适用于化学药品和抗生素药品的原料和制剂,也适用于中药和中药切片加式、生物制品和血液制品的生产和质量管理。
新《规范》明确了“药品”的定义、批次的确定原则等;生产前的现场检查、生产结束后的清场要求;纯水、注射用水的生产、输送及贮存要求等作出了明确的规定。
药品生产中对使用的设备、工艺路线、灭菌方法等进行验证是一项极重要的质量保证措施,也是GMP的一个新的发展,技术难度较大,鉴于我国医药工业生产的实际情况,新《规范》也作了相应的调整。
四、《GMP》对制药厂房的洁净要求
1、洁净厂房的洁净级别
洁净厂房的洁净度标准,各国有国家标准,在电子工业、宇航工业中早已应用,例如美国联邦标准(US Fesferal standard )209B,英国标准5295(BS5295),我国《洁净厂房设计规范》(GB78-84)中有洁净等级的规定。
《洁净厂房设计规范》中空气洁净度等级
等级 每立方米(每升)空气中>0.5微米 每立方米(每升)空气中>5微米尘粒数
100级 <35´100(3.5) 
1000级 <35´1000(3.5) <250(0.25)
10000级 <35´10000(3.5) <2500(2.5)
100000级 <35´100000(3.5)《规范》 <25000(25)
300000级 <35´300000(3.5)《规范》 <75000(75)环境洁净度是以环境中飘浮的微料数或生物粒子数(细菌数)来规定的一般认为前者多的环境下后者也多,但没有必然的联系。对药品生产来说,在生产环境中除了对非生命污染物——尘料要加以限制处理,还必须对有生命的污染物——微生物作出更严格的限制。
99版《规范》对厂房的洁净度级别分为100级、10000级、100000级和300000级四个等级。1000级对制药业来说不是十分必要,其在电子机械行业较普遍,>300000级的环境洁净度控制对制药业无太大的实际意义。上述四级已基本可满足各类药品、原料药的各工序生产环境的洁净要求,而与国际上GMP对厂房洁净度别划分基本相同。新修订的《规范》中厂房洁净级别分类如下表:
洁净级别 尘粒数/立方米 活微生物数
/立方米 沉降菌 换气次数
>0.5微米    >5微米 /皿
100级
1000 <3,500       0
<35,00      0 <5
<20 1
1 垂直层流0.3米/秒
平层流0.4米/秒
10,000级 <350,000    <2,000 <100 3 >25次/时
100,000级 <3,500,000  <20,000 <500 10 >15次/时
300,000级 <10,500,000 <60,000   15 >12次/时 
WHO及欧洲共同体GMP厂房洁净度分类表
 尘粒的最大允许值/M3(等于或超过) 微生物的最大允许值/M3
0.5微米 5微米 
A层流工作站 3500 无 5
B 3500 无 5
C 350000 2000 100
D 3500000 20000 500 注释:1、本表来源于欧洲共同体GMP补充指南
      2、层流空气系统应提供垂直方向0.30米/秒、水平方向0.45米/秒速度的一空气(按气流型式洁净可分为层流、乱流;按气流方向,层流又分为垂直层流和水平层流)。
      3、为了达到B、C和D级,进入室内的空气应有一个好的流动方式和经过适当的HEPA过滤器过滤处理,换气次数至少20次/小时。
     4、上表中规定的尘粒的最大粒值与美国联邦标准209E相适应,即100级(A和B级),10000级(C级),100000级(D级)。
      A和B级(100级)适用于生产无菌而又不能在最后容器中灭菌药品的配液及灌封;粉针剂的分装、压盖、大输液的过滤、灌封。
C级(10000级)适用于大输液的稀配;小针剂的配液、滤过、灌封等。
D级(100000级)适用于片剂、胶囊剂、丸剂等生产。
2、洁净室的气流组织
洁净室的气流组织也是净化环境实现的保证措施方法之一。气流组织有非层流方式或层流方式两种。用高度净化的空气把车间内产生的粉尘稀释,叫做非层流方式(乱流方式)。用高度净化的气流作为载体,把粉尘排出,叫做层流方式。后者有垂直层流和水平层流方式。从房顶方向吹入清洁空气通过地平面排出叫垂直层流式,从侧壁方向刮入清洁空气,从对面侧壁排出叫水平层流式。这些方式分别如图1、图2所示,表示了各种方式的模示图和特征。乱流方式由于换气次数的变化洁净度也随之变化,但通常洁净度要求10000级时换气次数在25~35次/小时范围内;洁净度要求100000级时换气次数在15~25次/小时范围内;洁净度要求300000级时换气次数在12~18次/小时范围内,在100000级范围;层流方式通常规定了气体流速为0.25~0.5M/S。
A乱流方式的优点如下:①过滤器以及空气处理简便;②设备费低;③扩大规模比较容易;
④与净化台联合使用,可保持级数高的洁净度。
B乱流方式的缺点如下:①室内洁净度受作业人员干扰;②易产生涡流有污染微粒在室内循环的可能;③换气次数少,因而进入正常运转的时间长动力费增加;④必须充分注意完善衣帽间、更衣室、风淋室等缓冲室,清洗工作服等。
C垂直层流方式的优点:①不受室内作业人数作业状态的干扰,能保持高洁净度;②换气数非常多,几乎在运转的同时成为稳定状态;③尘埃堆积或再飘浮非常少,室内产生的尘埃随气流运行被除去,迅速从污染状态恢复到洁净状态。
D垂直层流方式的缺点:①安装终滤器以及交换板麻烦,易引起过滤器密封口垫破损;②设备费高;③扩大规模困难。
E水平层流方式的优点:①因涡流、死角等原因,使尘埃堆积或再飘浮的机会少;②换气次数非常多,因而自身净化时间短;③室内洁净度不大受作业人数,作业状态的干扰。
F水平层流方式的缺点:①受风面近能保持高洁净度,但接近吸风面,半净度则随之降低;②扩大规模困难;③设备费不加垂直层流式高;④必须充分注意完善衣帽间,更衣室,风淋室等缓冲室,经常清洗工作服等。
把操作室全部净化设计成上述气流方式,附加设备费高,因此有必要考虑采用局部净化方式。实际上层流空气净化方式已被采用在一些关键设备内,例如输液的灌装设备、冻干针剂的灌装和加塞设备等,使药品在生产灌装时暴露于空气的局部达到100级,这样车间较大环境的洁净度不就需那么高,而且实际上要使一个车间的洁净度均达到100级是很困难的。
3、生物洁净技术的原则
对微生物污染的控制,从生物洁净技术的角度而言,有四个原则:
⑴对进入洁净室的空气充分地进行除菌或灭菌;(如用高效滤器、电子自净气、臭氧发生器等);
⑵使室内微生物颗粒迅速而有效地吸收并被排出室外;(换气次数及最佳的进风口与回风口的设计)
⑶不让室内的微生物粒子积聚和衍生(气流组织形式及合格的净化装修);
⑷防止进入室内的人员或物品散发细菌,如不能防止,则应尽量限制其扩散。
在上述原则中:⑴、⑷两项与除菌及灭菌的措施,操作及管理有关。而⑵、⑶两项与室内气流组织换气次数有关。良好的气流组织可以使这两项内容得以圆满完成。
必须指出:洁净室微生物的污染的控制,是严格的管理和限制人员的除菌宇密切关联的。良好的除尘、除菌措施,例如:防尘服、防静电设施等均是生物洁净技术中十分重要的内容。
4、净化过滤器方案的选择与特性
进入洁净室的洁净空气不仅要有洁净度的要求,还应要有温湿度的要求,洁净室温度一般控制在18~26℃,相对湿度为45%~65%之间,为保证人员的生理学要求新风比不应小于15%,但是针对贵州地区的独特气候特点(四季如春、全年湿度大),在固体制剂、头孢制剂、防爆车间、动物房等排风要求高的净化空调系统中可适当提高新风比。
净化空调系统要确保洁净室的洁净度必须设置三级过滤,制药生产企业的净化空调系统一般设计初中效两级过滤于中央空调机组中,采用洁净室末端高效送风口进行高效过滤后的洁净风送如洁净室,正确选用初中高效过滤器是洁净度达标的重要因素:
⑴初效滤器:主要是滤除大于10微米的尘粒,用于新风过滤和对空调机组作保护,滤料为WY-CP-200涤沦无纺布,它由箱体、滤料和固定滤料的框架三部分组成。当滤材积尘到一定程度,通过初效过滤段的压差报警装置提醒操作人员即时更换过滤器。初效过滤器用过的滤材可以水洗再生重复使用。
⑵中效滤器:主要是滤除1-10微米的尘埃颗粒,一般置于高效滤器前,风机之后,用于保护高效滤器。一般为袋式中效滤器,滤材为WZ-CP-2涤纶无纺布。
⑶亚高效滤器:可滤除小于5微米的尘埃颗粒,滤材一般为玻璃纤维制品。
(4)高效过滤器(HEPA):主要用于滤除小于1微米的尘埃颗粒,一般装于净化空调通风系统末端,即高效送风口上,可选用GB-01型高效滤器,滤材为超细玻璃纤维纸,滤尘效率为99.97%以上,高效滤器的特点是效力高、阻力大。高效滤器一般能用2-3年。
据国外最新研究资料显示,高效滤器对细菌(1微米以上的生物体)的穿透率为0.0001%,对病毒(0.3微米以上的生物体)的穿透率为0.0036%,因此HEPA对细菌的滤除率基本上是100%,即通过合格高效过滤器的空气可视为无菌。
各种过滤器性能
别 过滤对象 滤材 对 阻力㎜H2O 滤速M/S和安装位置
初效 >10 粗中孔泡沫塑料 <20% <3 0.4-1.2新风过滤
中效 1-10 中细孔泡沫塑料 20-50% <10 0.2-0.4风机后
亚高效 <5 玻璃纤维、短纤维滤纸 90-99.9% <15 0.01-0.03洁净室送风口
高效 <1 玻璃纤维、合成纤维 >99.91% <25 0.01-0.03洁净室送风口 
我国空气过滤器分类                     表4-1
     性能指标
类别 额定风量下的效率
(%) 20%额定风量下的效率(%) 额定风量下的初阴力(pa) 注
粗效
中效
高中效
来高效 粒径≥5μm,80>η≥20
粒径≥1μm,70>η≥20
粒径≥1μm,99>η≥70
粒径≥0.5μm,99.9>η≥95 -
-
-
- ≤50
≤80
≤100
≤120 效率为大气尘计数效率
高效A
B
C
D ≥99.9
≥99.99
≥99.999
粒径≥0.1μm,≥99.999 -
≥99.99
≥99.999
粒径≥0.1μm,≥99.999 ≤190
≤220
≤250
≤280 A、B、C、三类效率为钠焰法效率;D类效率为计数效率;C、D类出厂要检漏 5、静电自净器
小规模的独立洁净室常用的一种静电除尘设备——静电自净器。
在乱流洁净室中,由于送风方式的局限性,一些地方表成涡流,如房间的四个角落,这些地方很难通过室内气流组织得到净化处理,由于涡流区的存在,而同时又有尘源,将对房间洁净度产生很大的影响。为了降低这些地方的含尘浓度,可以采用一种局部净化设备——自净器,它使局部气流通过它反复循环而得到净化处理。静电自净器由于阻力很小,整机只有10-20pa,可用轴流风扇,噪音极低,而且还有小巧灵活、使用方便等优点,所以特别适合于小型洁净室内空气的自净处理。
如在静电自净器中加一层活性碳过滤器,则还有吸附烟气、二氧化碳气等作用。现在,这种静电自净器不仅用在洁净房间起自净作用。实测表明,一台效率为95%的静电自净器,在一间25m2的房间中运行一个半小时,房间含尘浓度可降到原来的1/8,菌落数可降到原来的1/6。
在洁净度要求高的场合,静电除尘设备不宜作为末级过滤器使用,以免尘粒再飞散时造成意外的后果。
6、洁净室的洁净度检测方法和措施
洁净厂房洁净度(尘埃颗粒数及微生物菌落数)的测定一般可分为三种状态:
A、空态  指洁净厂房建好后所有设备尚未放入时的洁净室中的洁净度,空态一般不含生产设备的动态工况。
B、静态  指生产设备机器运转或空转,不带生产状况下的热湿量和产尘量,但无人生产,此时洁净厂房在各处都应达到相应的洁净度级别。
C、动态  指生产工况中的状态。生产过程中产品暴露的周围区域应达到规定的洁净度。
药品生产环境的尘埃颗粒数及细菌菌落数的测定方法可参见卫生部药品监督办公室编写出版的《药品生产监督检查参考资料》及《洁净室施工验收规范》等文献。
五、《GMP》对生产设备的一般要求
GMP对设备的要求除了设备的设计应符合生产工艺的要求外,最重要的原则是设备应能防止交叉污染,设备本身不影响产品质量,并便于清洁和维护,设备的设计和布局能使产生差错的危险减至最低限度。
1、生产设备应与所采用的工艺及生产的产品相适应,设备的性能技术指标符合设计标准,新设备安装后应进行试车和必要的验证。
2、设备的放置在洁净室应有足够的空间而不拥挤,不因设备放置的不合理而易于造成差错的发生和不利于清洁维修。
3、生产无菌制剂的设备如大输液、注射剂、冻干针剂等灌封设备最好本身具有层流净化装置,易于达到洁净度要求,能在最大程度上避免微生物及尘埃颗粒的污染。对于固体制剂中的片剂、胶囊剂、颗粒剂等生产过程中粉尘的处置和防止交叉污染是十分突出和困难的问题,除了尽可能使用密闭操作系统外,如粉碎、称量、混合、过筛、烘干、整粒等制粒生产设备应合理的设计尘器过滤系统,既克服交叉污染又能最大限度的减少投资和运行成本。
4、防止交叉污染的另一重要措施是设备应易清洗、某些部分能够拆卸。设备的清洗是所有的GMP都作为重要的规定之一。设备清洗应制定包括清洗方法、清洁剂、消毒剂、清洗后的检查、清洗周期等内容的清洁规程。对于生产中所用的容器,使用后应立即清洗,也应制订清洁规程,对设备的清洗应有记录。
5、设备与其加工的产品直接接触部位及设备的表面不应与产品发生化学反应、合成作用或吸附作用。
6、设备不应因密封套泄漏、润滑油滴漏而造成产品的污染。
7、洗净后的设备、应放于洁净干燥的环境中,使用前应检查是否已符合洁净的要求。
8、用于生产和检验的仪器、仪表、量器、衡具等的适应范围和精密度应有规定、定期校正并有记录。
9、所有设备均有使用、清洁状态标志标签。
10、不合格或不使用的设备不放在生产区内。
11、设备应有设备档案及维修保养记录,如有设备验证还应有验证记录。
六、《GMP》对卫生学的要求
1、新《GMP》规范关于卫生学方面的内容主要包括环境卫生、人员卫生、工艺卫生及卫生教育等方面,其卫生状况的优劣与药品质量有着直接的联系。就GMP的原则来说,药品生产对卫生的要求应是十分严格的,其措施应是综合性的并贯穿于整个生产过程,卫生与硬件、软件都有关系;卫生管理与生产管理也必须互相配合,共同加强才能保证所生产的药品质量。
环境卫生  系指生产区、生产厂房及其周围卫生要求,也包括水和空气。
人员卫生  主要指药品生产现场人员的卫生要求。
工艺卫生  与所用的物料、生产流程和设备等卫生要求有关。
微生物污染的重要因素  表现在以下七项:⑴建筑物环境条件;⑵制药设备、用具;⑶人员;⑷原料;⑸包装材料;⑹水;⑺生产工艺(包括处方和制备方法)。
2、这些因素中最重要的应是(3)-(7)项,而其中人员被认为是最大的污染源。以下针对生产管理人员作生理学的分析:
人员  即操作人员,只要不是无人工厂,与生产的全部过程都有关联,认为是引起微生物污染的最大要素。健康人每日排泄的微生物数目相当于1014的程度,其中约1/1000是大肠杆菌。工作服等污染程度调查结果如下表一所示。特别是口罩和袜子最引人注目,使用一日后,从内侧检出的细菌约是外侧的100倍。由此可知从人体内排泄的微生物污染程度不是难理解的。此外使用一日后的毛巾污染情况如表二所示。不仅细菌数目增加到使用前的10-105倍,而且对大肠杆菌类染色检查呈阳性,洗手后的擦手巾,不用说也有手被污染的可能性,那么最好采用使用后扔掉的纸手巾为好。
各种着衣的污染情况                                           表一
着衣种类 测定日期 细菌数/100CM
上衣 内侧 使用5日后 300
     外侧   200
裤子 内侧 使用5日后 450
     外侧   70
帽子 内侧 使用5日后 100
     外侧   150
口罩 内侧 使用1日后 2.2´104
     外侧   100
袜子 内侧 使用1日后 3´104
     外侧   2,800 这样一来人员成了最大的污染源,所以,即使是生产非无菌制剂的固体制剂,操作人员在进入操作室也必须严格执行洗手制度,按工艺要求进行消毒,另外尽可能在避免暴露皮肤,穿戴好工作服等,因此加强工艺卫生管理方面是非常重要的。其次掌握操作人员的健康状况也是极重要的,患病或有外伤的操作人员要暂时调换另外岗位,这一点《GMP》有明确规定并应严格执行。
毛巾污染情况                                             表二
测定对象 测定日期 细菌数 有无大肠杆菌
毛巾 使用前 40-240/100CM2 无
  使用1日后 105-108/100CM2 有
纸手巾 使用前 50-500个/1张(24´27CM) 无 99版《GMP》对工作服的选材,款式、穿戴方式、工作服的清洗和灭菌方法等均提出了具体要求,并规定不同生产操作工作区及不同洁净区的不得混用。为了防止由工作服带来的污染,加强工作服的管理和严格执行更换专用服装是很重要的。
七、《GMP》对生产、管理的要求
1、《GMP》对原料、辅料及包装材料的要求
例如胶囊剂的生产由于胶囊本身含约15%的水分,是适合生物繁殖的极好材料,所以购进胶囊时,应严格进行活菌数管理,且必须在适当条件下保存,一般生产胶囊工作使用环氧乙烷灭菌。
包装材料与原辅料一样,包装材料也是微生物污染的一大因素,特别是不能进行清洗、灭菌即用于固体制剂包装的材料,如塑料薄膜、铝箔类这些材料在高温下成型,刚生产之后不会受到污染,但在包扎、保管过程中往往会被微生物污染,故药品包装材料的保管很重要。
微生物污染包装材料的数据
材料名称 细菌数 (个/10㎝2)
聚乙烯袋 0.3-1.3
吸塑包装薄膜 0.1-0.3
带状包装薄膜 0.1-1.0
供干燥胶囊用的干燥剂 0.5-0.8
填料 2.3-3.7
合成树脂管 0-7.0(0-0.1)
金属管 0-0.5
合成树脂容器 0-1.6(0-0.1) 再如包装材料混入的异物尚有昆虫、毛发、有色物、垃圾、材料悄、树脂渣块状物,油状物、纤维、纸悄及由原料、添加物混入的异物。特别是薄膜、铝箔类,因进货后没有清洁工序,包括由于静电作用吸附的尘埃,混入最终产品的概率极高。美国的GMP对易受污染的原料与直接接触药品的包装容器、塞子等,都要求同时进行微生物检验。
2、《GMP》对生产管理的特殊规定
GMP的很多原则与要求实际上都是要在生产过程和生产操作中实施和体现的,应强调以下这些方面:
⑴每一产品均应制订工艺规程及岗位操作规则,对生产工艺规程的内容都提出了原则性的强制要求。
⑵对工艺规程及岗位操作规则的制订和修订均应按一定的程序进行,一但使用,不得任意修改,如需修改时,必须按规定的程序办理。
⑶实际操作必需严格按规定的规程进行,如遇到非正常的情况时,必需由生产管理部门会同质量管理部门提出处理方案,经批准后方可继续生产。
生产操作应按规定的规程进行,即所有物料及产品的处理,例如:验收、待验、取样、贮存、加工、包装、贴签和发放等均应按照规程或生产指令进行,并应有记录。
⑷对每批加工的产品均应有批生产记录,并应签字、保存。批生产记录应以生产指令及现行已批准的生产工艺规程为依据。记录应按生产批次进行。
⑸批号的划分原则,关系到所生产的产品的产量和质量能否一致,即同一批号的产品的质量是否均一的问题。
⑹进入100级、10000级、100000级或300000级的洁净厂房的人数应有限制。
⑺每批产品的每一生产阶段完成后应进行清场及填写清场记录。清场记录应纳入批生产记录。
⑻除工艺用水有严格的质量和安装要求外,洁净区的洗手消毒用水也有纯水或去离子水的要求。
3、包装与贴签的管理
建立包装操作规程应特别注意使产生交叉污染、混乱或差错的危险降至最小限度。因此,不同产品不应在邻近的包装线或包装台上应有表时正在进行包装的产品名称及批号的标志;包装车间应严格实行清场制度,包装操作开始前,应认真检查工作区、包装生产线、象形字机及其它设备是否清洁,特别要注意发现有无其它任何产品、物料、标签、说明书遗留在生产现场,因为这些均可能造成严重的差错事故。新《规范》规定药品的标签、使用说明书应与卫生行政部门批准的内容相一致。
对分别进行印字操作(如批号、失效期),特别是手工印字操作在包装操作过程中应注意检查,防止出差错。
包装操作全部完成后,应将已印刷批号而没有用完的包装材料全部消毁,消毁情况应有记录。对于没有印制批号的包装材料,可以退回仓库存放。
4、管理文件的编制执行
“标准操作规程”英文名Standaed operation process 简称SOP。是将共性的操作编制成书面程序,汇订成册,经批准后执行。使如设备的操作、维护和清洗;厂房的清洗和消毒方法;厂房洁净度的监测;取样与自检,工艺用水的制备及质量分析;制剂加工中的共性操作等。这样在生产文件中只需给出特定的操作规程,其它可按SOP。国外药品生产企业SOP是很重要的一种软件。
它的生产指令每一种批量生产的产品均要有经批准的处方及生产指令。为规定生产中使用的所有原料、辅料和全部加工操作在内的一个文件或一套文件。
 
八、《GMP》对制药企业生产厂房的要求
1、 总体要求
厂址选择   在条件可能的情况下,尽量选在周转环境较清洁和绿化较好的地区,并尽量远离铁路、公路、机场(尤其是防振要求高的洁净室),与交通干道之间的距离不宜小于50cm。不要选在多风沙的地区和有严重灰尘、烟气、腐蚀性气体污染的工业区。若条件不允许,必须位于工业污染或其它人为灰尘较严重的地区时,要在其全年主导风向的上风侧。
不论是新建或改建的洁净车间周围都要进行绿化,车间四周应设消防车道,厂区的路面尽量选用坚固、起尘少的材料。
工艺布置  在不影响生产情况下,为了减少交叉污染和便于系统布置,尽量将洁净度要求相同的洁净室安排在一起。洁净室内只布置必要的工艺设备,容易产生灰尘和有害气体的工艺设备或辅机尽量布置在洁净室的外部。在同一洁净室内,尽量将洁净度要求高的工序布置在洁净气流首先到达的区域,容易产生污染的工序布置在靠近回、排风口的位置。
建筑要求   洁净室的位置要尽量设在人流少的地方,人流方向要由低洁净度的洁净室向高一级的洁净室过渡,在洁净室内一般采用上送下回方式。
上送上回方式虽然在某些空态测定中可能达到设计洁净度级别,但在动态时很不利于排除污染,所以是不宜推荐的方式,这是因为:
(1)上送上回容易形成某一高度上某一区域气流趋向停滞,当使微粒的上升力和重力相抵时,易使大微粒(主要是5μm微粒)停留在某一空间区域,所以不利于排除尘粒和保证工作区工作风速(对于局部百级);
(2)容易造成气流短路,使一部洁净气流和新风不能参与全室的作用,因而降低了洁净效果和卫生效果;
(3)容易使污染微粒在上升排出过程中污染其经过的操作点,在洁净走廊由于没有操作点,如用上回则一般不存在这种危险,在其两边房间之间没有特别的交叉污染的条件下,采用上送上回方式是可以允许的——仅指30万级的低要求洁净室采用。
药品生产企业的厂房与设施是指制剂、原料药、药用辅料和直接接角药品的药用包装材料生产中所需的建筑物以及与工艺配套的公用工程。
    药品生产企业为了消除混药和污染,或将这种可能性降至最低,必须要有整洁的生产环境及与所生产医药用品相适应的厂房设施,这包括规范标准化厂房以及相配套的净化空气处理系统、照明、通风、水、气体、洗涤与卫生设施、安全设施等。这里讲的制药生产企业的厂房与设施就是指药品生产所需的环境保证条件。
    因为厂房与设施是药品生产的根本条件,是实现《GMP》的“硬件”,WHO及各国的GMP中均有厂房设施专门的章节;我国的《GMP》1999年修订版亦对厂房与设施条件做了具体要求。
    药品生产企业为了防止来自各种渠道的污染,采取了 多方面的污染控制措施。普遍采用洁净技术,并初步形成了综合性的洁净技术体系作为洁净室的主要组成部分。空气净化是极为重要的,它与洁净室的建筑设计有着极为密切的相互依存关系。纯水及高纯工业气体也是经常遇到,它们虽各有其可以安置在洁净厂房外的独立制备工艺,但往往由于生产中的种种特定条件,其使用点一般均在洁净室内。
 
美国宇航标准中的洁净度级别表                                      表一
级别 微粒 生物微粒
  粒径 最大数量 浮游最大数量 沉降量
  (μm) (粒/ft3) (粒/L) (粒/ft3) (粒/L) (粒/ft3·周) (粒/
100   100 3.5 0.1 0.0035 1200 12900
10000 ≥0.5 10000 350 0.5 0.0176 6000 64600
≥0.5 65 2.5       
100000 ≥0.5 100000 3500 2.5 0.0884 30000 323000
≥0.5 700 25         
1978年国际空气洁净度标准(草案)                                 表二

别 空气中生物和非生物微粒总数≥0.5μm微粒的最大数量 空气中生物微粒单位容积空气中活性菌落最大数量 表面生物微粒沉降菌落最大数量
(ft3) (L) (ft3) (L) (粒/ft2·d) (粒/m2·周)
1 不控制 不控制 不控制
2 100000 3500 2.5 0.0884 200 323000
3 10000 350 0.5 0.0176 40 64600
4 100 3.5 0.1 0.0035 8 12900
5 10 0.35 0.04 0.0014 3 5200 美国联邦标准从209C开始一直到209E都明确提出空气洁净度级别和生物微粒之间还没有建立起确定的关系,都没有给出和微粒总数相对应的生物微粒数量的规定。由于生产的需要,从209C开始出了比100级更高的级别——0.5μm10级、1级或者0.1μm 10级、1级。
美国联邦标准209E                                                 表三
级别 级别的浓度上限
  0.1μm 0.2μm 0.3μm 0.5μm 5μm
单位体积 单位体积 单位体积 单位体积 单位体积
国际 英制 (m3) (ft3) (m3) (ft3) (m3) (ft3) (m3) (ft3) (m3) (ft3)
M1   350 9.91 75.7 2.14   0.875 10.0 0.283 … …
M1.5 1 1240 35.0 265 7.50 30.9 3.00 35.3 1.00 … …
M2   3500 99.1 757 21.4 106 8.75 100 2.83 … …
M2.5 10 12400 350 2650 75.0 309 30.0 353 10.0 … …
M3   35000 991 7570 214 1060 87.5 1000 28.3 … …
M3.5 100 … … 26500 750 3090 300 3530 100 … …
M4   … … 75700 2140 10600 875 1000 283 … …
M4.5 1000 … … … … … … 35300 1000 247 7.00
M5   … … … … … … 100000 2830 618 17.5
M5.5 10000 … … … … … … 353000 10000 2470 70.0
M6   … … … … … … 1000000 28300 6180 175
M6.5 100000 … … … … … … 3553000 100000 24700 700
M7   … … … … … … 10000000 283000 61800 1750 关于工业用洁净室方面的指南、规定、标准参考资料、解说和实际用例,我国过去已经发表介绍了许多。空气中的悬浮尘埃的控制技术,70年代初期在我国药品生产企业运用中还是先进技术,而现在已从一般尘埃的控制转变到生物微粒的控制。目前在生物净化的名义下,正以医院为中心,向着新的领域继续发展,形成了生物洁净技术。
在药品生产企业洁净室的发展过程中,1950年高效过滤器的研制,1962年层流(现在称单向流)概念在洁净室方面的应用以及1963年美国联邦标准209的发表,都是很大的技术革新。若没有高效过滤器的发展,便无法以用0.5um悬浮尘粒来规定空气洁净度(附表三)。
水与工业气体在药品生产上都普遍使用,它们或者与产品多次接触,或者直接参与产品的化学、物理过程,它们的纯净程度往往要比空气洁净程度对于产品质量有更加直接的影响。
    2、制药生产企业洁净室的特点
    GMP规定制剂、原料药的精烘包、制剂所用的原辅料、直接与药品接触的包装材料的生产均应在洁净区域内进行。药品生产企业的洁净室或洁净区系指对尘粒及微生物污染需进行规定的环境控制的区域,其建筑结构、设备及其使用均具有减少对该区域污染源的介入、产生和滞留的功能。因此药品生产企业的洁净室有其自身的特点,它同时兼顾了诸如电子行业的以控制微尘颗粒为目的的工业洁净厂房以及医院手术室等以控制微生物为主要目的的生物洁净室的要求。
    控制环境中的微尘颗粒,对药品生产企业洁净室同样重要。微尘颗粒  特别是尘粒存在直接质量及寄生了微生物危及人们的生命安全。大量临床资料表明,如污染了7~12um的尘粒的尤其是静脉注射用药,可以导致热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等,严重的会致人死命。微尘颗粒进入血管系统对人体的危害,与粒子数量、粒径及理化性质有关。因而一些国家纷纷各自对此做出限制性规定:USPXXL版规定每瓶输液中大于或等于10um的粒子不得超过10000个,大于或等于25um的粒子不得超过2000个;BP自1973年版起规定朦胧,每ml输液中大于或等于2um的粒子不得超过1000个,大于或等于5um的粒子不得超过100我国药典1985年版也首次对输液不沉性微粒作出限定,规定每毫升输液中大于或等 于10um的粒子不得超过50个,大于或等于25um粒止不得超过5个。除输液外,其它注射剂、滴眼济和口服剂等也都要求在洁净的环境中生产,只是各自要求的洁净度不尽相同。根据这个要求,在设计药品生产企业洁净室时,必须对可能产生微粒、尘埃的环节,如室内装修、环境空气、设备、设施、容器、工具等做出必要的规定,此外还必须对进入洁净厂房的人员和物料进行净化处理,分为人流通道和物流通道。
    然而,药品生产企业洁净室对环境洁净度的控制尚不仅限于微粒。
    药品,鉴于它治病救人的特殊作用,在生产环境中除了对非生命污染物—微粒要加以限制外,还必须对有生命的污染物—微生物做出必要的规定。害为它们对药品的污染要比微粒更甚,不加以控制则对人体危害更为严重。微生物多指细菌和真菌可以在一切地方产生,有很强的繁殖力。空气中的微生物多数附着灰尘上,也有的以芽孢状态悬浮在空气中。微生物产生、附着而给特定的环境带来的不良影响。由于微生物不断生长和繁殖,因此,它是“活的粒子”。不同环境中微生物量也不相同(表2-1)。在温度温度条件适宜的情况下,它们一昼夜可增殖10的21-24倍,因而对微生物的控制尤为重要,也更为棘手。对制药待业造成污染主要是微尘、细菌、病毒、热原、过敏性物质。注射药如果污染了细菌,轻则局部红肿化脓,重则可引起全身细菌性感染性疾病。口服及外用药除了不能有大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、活螨和螨卵外,对霉菌和杂菌也要进行限制(表2-2)。
    正是这些原因,药品生产企业洁净室必须同时对生产环境中的微粒和微生物加以控制。卫生部颁布的GMP第十四条中提出的洁净级别(表2-3)就体现了这方面的要求,同时也反映出药品生产企业洁净室不同于其它工业洁净厂房的特点。
表2-1   不同环境微生物量
环境 土壤 水 空气 人本皮肤 地板
微生物量 104~1010
/g 10~104
/g 10~105
/ft3 1~104
/in2 10~103
/in2 
表 2-2  药品的微生物检查要求
类别 剂型 含细菌量 含霉菌量 附注
固体 不含生药原料 口服剂 〈1000个/g或ml 《100个/g或ml 不得检出大肠杆菌
含生药原料 片剂 <1000个/g 〈500个/g 不得检出大肠杆菌
丸剂 〈50000个/g 〈500个/g
散剂 〈100000个/g 〈500个/g
液体制剂 〈100个/gml 〈100个/gml 
  眼药 〈100个/gml 不得有 不得检出绿浓杆菌
  阴道、创伤用 〈100个/gml 〈100个/gml 不得检出破伤风杆菌、绿脓杆菌 洁净室操作人员不同状态时的产尘量表
粒径
(μm) 微粒数量
(粒/人·min 工作服 活动程度 说明
≥0.5
≥0.3 2×106~3×107
0.63×106
0.85×106
2.7×106
2.8×106
(0.25~0.5)×106
0.27×106
2.6×106
(0.7~3) ×106 
 
 
洁净工作服
 
 
 
 
布工作服
洁净工作服 做广播体操
头上下左右活动
上体运动
身体弯曲
踏步
步行,速度约0.8m/s
步行,110步/min
步行, 110步/min
身体蹲立或旋转
步行,速度:   表2-3    洁净级别要求
洁净级别 尘粒数/m3 活微生物数/m3 换气次数
>0.5μm >0.5μm
100 <3,500 0 <5 垂直层流0.3m/s
10,000级 <35,.500 <2,00 <100 >20次/h
100,000级 <3,500,500 <20,000 <500 >15次/h 
无论是哪个国家的GMP,其基本目的都在于将人为的差错控制到最低限度,有效地防止药品受到污染和质量下降,建立起完整的质量保证体系等三个方面。因此,作为药品生产必要条件的厂房、设施、设备等硬件,也必须从这方面予以考虑,并给以满足。
九、空气净化措施
    药品生产企业洁净室的头等重要任务就是要控制室内空气浮游微粒及细菌对生产的污染,使室内生产环境的空气洁净度符合工艺要求,一般采取的空气净化措施主要有三个:首先是空气过滤——利用过滤器有效地控制从室外引入室内全部空气的洁净度,由于细菌都依附在悬浮颗粒上,微粒过滤掉了细菌也能过滤掉;其次是组织气流排污,在室内组织起特定形式和强度的气流,利用洁净空气把生产环境中产生的污染物排除出去;再次是提高室内空气静压,防止外界污染空气从门及各种缝隙部位侵入室内。
    1、空气过滤
    空气过滤器是当前空气净化最重要的手段。空气过滤器的性能有风量、过滤效率、空气阻力和容尘量,它们是评价空气过滤器的四项主要指标,过滤器应用率高、阻力小而容尘量大。
    (一)风量
    通过过滤器的风量=过滤器面风速(m/s)×过滤器截面积(m2)×3600m3/h
    (二)过滤效率
    在额定风量下,过滤器前后空气含尘浓度N1、N2之差与过滤器前空气含尘浓度的百分比称为过滤功率A。
    用公式表示为:
                       N1-N2                        N2
   α=´100%=(1- )´100%
         N1                    N1
    当含尘浓度以计重浓度“mg/m3”表示时,求出的效率为计重效率;以大于或等 于某一粒径(例如>0.3um或>0.5um等)的颗粒计数浓度“个/L”表示时,求出的效率为计数效率;计数效率中若按材料径范围的颗料浓度来表示则粒径分为组计数效率。
    用穿透率来评价过滤器的最终效果往往更为直观。穿透率K是指过滤器后与过滤器前空气含尘浓度的百分比。
    用公式表示为:
                                N2
 K=1-α= --------´100%
         N1
    K值比较明确地反映了过滤后的空气含尘量,又同时表达了过滤的效果。例如:两台高效过滤器(HEPA)的过滤效率分别是99。99%和99。98%,看起来性能很接近,实则其穿透率相差一倍。用DOP(邻苯二甲酸二辛酯)法检漏就是基于过滤器的穿透率。
    (三)阻力
    空气流经过滤器所遇的阻力是HVAC系统总阻力的组成部分。阻力随滤速的增高而增大。故评价过滤器的阻力须以额定风量为前提,过滤器的阻力又随容尘的增加而升高;新过滤器使用时的阻力叫初阻力,容尘量达到规定最大值时的阻力叫终能力。一般中效与高效过滤器的终阻力大约为初阻力的2倍。
    (四)容尘量
    是在额 定风量下达到终阻力时过滤器内部的积尘量。
    2、三级过滤在净化系统中的应用
    在空气净化系统中从吸入新风开始,一般分为三级过滤。第一级使用初效过滤器,第二级使用中效或亚高效过滤器,第三级使用高效过滤器。个别也可能分为四级,即在第三级之后再增加一级高效过滤器,通常把不同效率的过滤器配合使用。
洁净度为100,000级及低于100,000级的空气处理应采取初效、中效、高效空气过滤器三级过滤。等于或高于100,000级(300,000级)空气净化处理,也可采用亚高效空气过滤器代替高效空气过滤器。
3、 过滤除菌
正因尘埃粒常作为细菌的载体,所以就这个意义来说,空气中尘粒愈多,细菌与之接触的机会也愈多,附着于其上的机会当然也就多了,所以生物洁净室中除菌的措施主要靠空气过滤。用于生物洁净室的过滤器,以下三个问题应该特别注意:
(1)高效过滤器对微生物的过滤效率
由于微生物的等价直径远大于0.5μm,所以高效过滤器的滤菌效率几近100%,高效过滤器出口菌浓皆可为“0”。用喷含菌溶液来试验,由于溶液的最后液滴大小也都大于细菌自身大小,所以也获得较高的效率。对于常用的高效过滤器,当以每L细菌浓度为8.2´102~6´104空气通过它时,对于不同大小菌种,不同滤速条件的过滤效率也不一样,对自身大小约0.1~0.5μm的细菌其过滤效率和0.3μmDOP微粒的效率一致。
(2)控制减少洁净区的微生物提高洁净度应努力做到:尽量减少涡流,避免将工作区以外的污染带入工作区;尽量防止灰尘的二次飞扬,以减少灰尘对工作的污染机会;为了稀释空气中的含尘浓度,要有足够的通风换气量;工作区的气流要尽量均匀,风速必须满足工艺和卫生要求,当气流向回风口流动时,要使空气中的灰尘能有效地带走。
总的来说,洁净室的灰尘主要来源于人其占80%~90%,来源于建筑物是次要的仅占10%~15%,来源于净化送风系统的就更少了。
微生物主要特性表9-7
微生物 菌落特征 个体形态 生理特性 繁殖方式
病毒 无菌落形态 无细胞结构,杆,球,多角,蝌蚪状 属性寄生于动植物,细菌人体 在寄主细胞内进行核蛋白复制
立克次氏体 同上 多形性 属性寄生于昆虫和人体 在寄主细胞内繁殖
细菌 湿润光滑有光泽,半透明或不透明 单细胞,细胞结构不完善;有杆,球,弧三形态 往往被噬菌体侵蚀 ,一般在中性及微碱性环境中生活 分裂繁殖
放线菌 干燥坚硬,有折皱 菌丝纤细,不分隔,细胞核结构不完善;一般孢子成吊状 生长较细菌,霉菌慢,环境同上 孢了由孢子丝断裂方式形成
真菌 与细菌相似,大 单细胞,细胞结构完善,圆或卵形 在偏酸条件下生长 出芽生殖,有的为有性繁殖
酵母菌
霉菌 棉絮状或绒毛状,有色,大 菌丝有横隔或无横隔;细胞结构完善 较耐酸性 分生孢子或孢子囊孢子,有性繁殖,各式各样 4、气流组织与换气
为了特定目的而在室内造成一定的空气流动状态与分布,通常叫做气流组织。一般来说,空气自送风口进入房间后首先形成射入气流,流向房间回风口的是回流气流,在房间内局部空间回旋的则是涡流气流。为了使工作区获得低而均匀的含尘浓度,洁净室内组织气流的基本原则是:要最大限度地减少涡流;使射入气流经过最短流程尽快覆盖工作区,希望气流方向能与尘埃的沉降方向一致;使回流气流有效地将室内灰尘排出室外。可见洁净车间与一般的空调车间相比是完全不同的。空调车间为了获得均匀的温湿度而用紊流度大的气流方式,使射流同室内原有空气混合,并把工作区置于空气得到充分混合后的回流区内。
洁净室的气流组织型式见表2-4,换气次数的确定,应根据热平衡、风量平衡以及净化要求计算而得到,并取最大值。
 
 
 
 
 
表2-4  气流组织
空气洁净度 100级 10000级 100000级 300000级
 
 
 

 

 

 

 

 
式 气流
流型 垂直单向流 水平单向流 非单向流 非单向流 非单向流
 





式 1.顶送(高效过滤器占顶棚面积>60%)
2.侧布高效过滤器.顶棚设阻尼层送风 1.侧送(送风墙满布高效过滤器)
 
2.侧送(高效过滤器占送风墙面积>40%) 1.顶送
 
 
 
2.上侧墙送风 1.顶送
 
 
 
2.上侧墙送风 1.顶送
 
 
 
2.上侧墙送风
 





式 1.格棚地面回风
2.相对两侧墙下部均布回风口 1.回风墙满布回风口
2.回风墙局部布置回风口 1.单侧墙下部布置回风口
2.走廊回风(走廊内均布回风口或端部集中回风) 1.单侧墙下部布置回风口
2.走廊回风(走廊内均布回风口或端部仪器回风)
3.顶部布置回风(室内粉尘量大或有害物质时除外) 1.单侧墙下部布置回风口走廊回风(走廊内均布回风口或端部集中回风)
2.顶部布置回风(室内粉尘量大或有有害物质时除外)
5、正压控制
为防止外界污染物随空气从围护结构的门窗或其它缝隙渗入洁净室内,以及防止当门开启后空气从低洁净区倒流向高洁净区,必须使洁净室内的空气保持高于邻区的静压值,这是空气净化中的又一项重要措施。
洁净室正压是通过使净化系统的送风量大于回风量和排风量的方法来达到。维持洁净室正压所需的负量,要根据围护结松密封性能的好坏来确定。
实测表明当洁净室正压为5pa时,已能满足洁净室洁净度对正压的要求,但这是最低限度的正压值。在此正压值下,多数洁净室所需的维持正压风量为2-4次/h换气次数。为了节能,建议把围扩结构做得尽可能严密,正压所需的风量按1-2次/ h换气次数选用。
实测中多数洁净室处于10 Pa左右的正压值,建议采用正压值时所需的风量按2-3次/h换气次数选用。达到洁净室正压要求的措施,可按表9-6选用。
 
洁净室正压装置                                       表9-6
名称 特点 备注
回风口装空气阻尼过滤层 1、结构简单
2、经济
3、室内正压有些变化,随着阻尼层阻力逐渐增加而有引起上升 1、仅适用于走廊或套间回风方式
2、阴尼层一般用厚5-8mm泡沫塑料或无纺布制作
3、阴尼层一般1-2个月清洗一次,以维持室内正压不致过高
余压阀(不建议用) 1、灵敏度较高。
2、安装简单。
3、长期使用后,关闭不严。 1、当余压阀全关时,室内正压仍低于预定值,则无法控制
2、位置一般设在洁净室下风侧的墙上
3、生产装配式洁净室的工厂,一般都有机械余压阀产品,南京晨光机器厂生产有电支余压阀
差压式电动风量调节器 1、灵敏度高,可靠性强
2、设备较复杂
3、主要用于控制回风阀和排风阀 当正压低于或高于预定值时,可自动调节回风阀或排负阀,使室内正压保持稳定
可开式单层百叶回风口配带调节阀(推荐用) 1、 结构简单、安装简单。
2、 调节方便可靠。 位置一般设在洁净室下风侧的墙上,使室内正压保持稳定 举例如某制药厂的洁净室,当相对于邻区的压差从+0.54mmH2O降至-1.24mmH2O时,尽管把换气次数从17次/h升至41次/H,而室内含尘浓度仍然从116粒/L增加到891粒/L(表2-5)。
表2-5洁净室内压力变化对洁净度的影响
室内相对于邻区的压力(mmH2O) 换气次数
(次/h) 含尘浓度>0.5μm
(粒/L) 测定条件
-24
0.54 41
17 891
116 三台洁净台运转有四人坐在室内工作 
针对室内不同洁净度的房间而言,我国GMP规定其静压差(Pa)≥0.5mmh2O)以及洁净区与非洁净区之间≥10Pa(1.0mmH2O)。
但工艺过程产生大量粉尘、有害物质、易燃、易爆物质的工序,其操作室与其它房间或区域之间应保持相对负压。这时可将走廊做成与生产车间相同的净化级别,并把静压调得高一些,使空气流向产生粉尘的房间——即新规范要求固体制剂生产车间的洁净走廊正压大于产尘的洁净室。
此外,制造或分装青霉素或致过敏性等药物的洁净室有特殊要求,即要阻止外部污染的流入,又要防止内部空气的流出。因此,室内既要保持正压,与相邻房间或区域之间要保持相对负压。
十、水和气体的净化
1、水的净化
医药工业工艺用水分为饮用水、软化水、纯水(即去离子水、蒸馏水)和注射用水。
制剂生产用水,从开始应用自来水,进一步采用了纯水(包括去离子水及蒸馏水)和注射用水,更重要的是还规定了灭菌锅和灭菌产品的冷却用水。
通常工业用原水为自来水,它是用天然水在水厂经过凝聚沉淀与加氯处理得到的,但用工业标准来衡量,其中仍然含有不少杂质,主要包括溶解的无机物和有机物、微细颗粒、胶体和微生物等。
溶解的无机物是纯水处理的主要对象之一:它们表现为等当量的阳、阴离子。阳离子如Na+Ca++……等,阴离子如SO4、Cl、NO3……等。溶解的有机物,如油脂碳氢化合物、工业有机废水、洗涤剂以及微生物的代谢产物等,其特点是不带电,但极微细。
微细颗粒包括各种悬浮或沉淀的固体粒子,它们不仅在原水中数量众多,而且水的处理设备以及分配系统等各个部位都不断产生脱落物。胶体物包括溶胶类,例如硅酸、铁、铝的某些化合物,也包括一些高分子化合物如腐植质胶体等。它们的粒径比微细颗粒要小得多。微生物包括细菌、浮游生物及藻类。其中特别是细菌,为纯水制备中难以对付的一个方面,包括病毒与热原在内,粒径属于μm级及Nm级。并且条件适当时它们就会在离子交换树脂、活性碳、贮水罐以及各种阀门与管道中高速繁殖。细菌本身具有粒子的一切特性,菌体上并且往往含有金属离子,又同时是有机物,需要采取综合措施处理。“纯水”或“超纯水”的具体指标是要根据不同使用目的来确定的,用于医药工业时主要指标是电阻率和细菌、热原;工业用水的“纯度”是相对而言的,通常除软化水外,多把脱盐水、纯水和高纯水笼统称之为纯水。在医药工业上,纯水还包括蒸馏水,其电阻率(25℃)在0.1~1.0´106~1.0´107Ω/cm之间,剩余含盐量在1~5mg/L~0.1mg/L以下,有一个相当宽的区间。实际上的理想的“纯水”是没有的,因为它具有极高的溶解性和不稳定性,极易受其它物质的污染而降低纯度。
饮用水  须用自来水或水质较好的井水为水源,去离子水必须用饮用水为水源,经离子交换而制备,蒸馏水可用饮用水经蒸馏而制备,纯水仍不能去除热原,所以注射用水必须用上述方法制得的纯水再进一步通过蒸馏而制备。
纯水制备是以原水为原料,经逐级提纯水质使之符合生产要求。纯水制备系统没有一种固定模式,要综合权衡多种因素根据各种纯化手段的特点灵活组合应用。既要受原水性质、用水标准与用水量的制约,又要考虑制水效率的高低、能耗的大小、设备的繁简、管理维护的难易和产品的成本。
为了保证纯水水质稳定,制成后应在系统内不断循环流动,以达到“流水不腐”的目的,即使暂时不用也仍要返回贮槽重新纯化和净化,再进行循环,不得停滞。
净化水制备及管道  制备净化水和输送净化水的管道及安装必须采用符合卫生学要求的材料和安装措施。
2、气体的净化
药品生产企业所用的工业气体主要指压缩空气和作为保护性气体用的氮气。
与药物接触的压缩空气以及洗瓶、分装、过滤用的压缩气应经除油、除水等净化处理。
评价工业气体洁净度的指标一是纯度,二是气体中夹带的尘粒以及细菌数。市售的各种瓶装氮气,空气中的含尘量为1140~265粒/L(0.3μm)。从气体发生站用管道输出的气体中含尘量大于600粒/L(≥0.3μm)。而生产用气体一般要求的含尘量不大于3.5粒/L(≥0.5μm)。故须装设尘粒过滤器。医药工业所用气体,其管道末端使用的过滤器多采用微孔滤膜,滤膜的孔径不同,有0.22μm、0.45μm、1μm、3μm、5μm等,从而得到的净化程度亦不同,高效空气过滤器对于≥0.3μm粒径的尘埃可以达到100级,是目前用作终端净化的主要手段。高效空气过滤器有平板式、筒式和折叠式等,并按气体流量的不同分为若干型号。
3、洁净区域的排水
洁净区排水系统系指室内排水系统。
室内排水系统的任务是将自洗涤与卫生器具和生产设备排除的污水以及降落在屋面上的雨水、雪水迅速排到室外排水管道中去,同时药品生产的洁净要求需防止室外排水管道中的有害气体、臭气、有害虫灯进入室内,产生微生物污染,并为室外污水的处理和综合利用提供便利条件,因此洁净区域的排水系统也极其重要的。
医药工业所产生的污水有三类:
(1)生活污水包括卫生洁具、洗手设施、淋浴设施等排出的污水;
(2)生产废水是生产过程中所产生的污水和废水,包括设备及容器洗涤用水、冷却用水等;
(3)雨水包括屋面的雨水及融化的雪水。
其室内排水体制一般采用分流制,生活污水、排水设计规范(TJ13-74)外,还必须遵守GMP的有关规定。采取的措施主要有:
(1)100级的洁净室内不宜设置水斗和地漏,10000级的洁净室应避免安装水斗和地漏,在其它级别的洁净室中应把水斗及地漏的数量减速少到最低程度;
(2)洁净室内与下水管道连接的设备、清洁器具和排水设备的排出口以下部位必须设存水弯或水封装置;
(3)设在洁净室的地漏,要求材质不易腐蚀(内表面光洁,例如不锈钢材料),不易结垢,有密封盖,开启方便,能防止废水废气倒灌,允许冲洗地面时临时开盖,不用时则将盖盖死,必要时还应根据产品工艺要求,灌以消毒剂消毒灭菌,从而可以较好地防止污染(现在国内已开发了这种医药工业的新型专用洁净地漏);
(4)质监部门及生产上产生的酸碱废水亦应设置专用管道,并采用PVC(塑料管或ABS工程塑料管,引至酸碱处理装置;
总之,洁净区域应尽量避免安装水斗和下水道,而无菌操作区应绝对避免。如需安装的则设计时应考虑其位置便于维护、清洗,使微生物污染降低到最小程度。
十一、洁净室的测定
验证通常是由安装确认、运行确认、性能确认组成的,其中仪器仪表的校正应归属于安装确认,性能确认是作最后的判断。在生产或工艺验证上,性能确认是检验该工艺过程的最终目的。在生产环境验证上、性能确认是对HVAC系统是否能达到规定的洁净度做出判断;我们将性能确认称作为“洁净度测定”。医药工业洁净室的洁净度包括悬浮粒子和活微生物两个方面,因此洁净度的测定主要进行悬浮粒子和活微生物的测定。
1、悬浮粒子测定
悬浮粒子的测定可参见国家医药管理局颁发的行业标准《医药工业洁净室和洁净区悬浮粒子的测试方法》(以下简称为《粒子测试方法》,其基本内容如下:
(1)悬浮粒子的测定方法主要有显微镜法及自动粒子计数法。
①显微镜法:显微镜法是用抽气泵抽取洁净室内的空气,把在测定用的滤膜表面上捕集到的粒径中大于5μm的粒子,按悬浮状态连续计数的方法测定。用显微镜法测定的直径为粒子的最大直径。
②自动粒子计数法:自动粒子计数法是把洁净室中粒径大于0.5μm的粒子,按悬浮状态连续计数的方法测定。
在自动粒子计数法中规定悬浮粒子的粒径等于标准散射量的球的相当直径。自动粒子计数器为了经常保持其特性,需定期用聚苯已烯胶乳进行脉冲校正及流量校正。
(2)悬浮粒子洁净度监测的采样点数目及其布置应根据产品的生产及工艺关键操作区设置。一般高效过滤器装在末端(天花板)的HVAC系统及在层流罩下只需在工作区(离地0.7~1m处)设置测点即可;而高效过滤器装在空调器内的及亚高效过滤器(效率为≥95%)的HVAC系统除在工作区设置测点外,还需在每个送风口处(离开风口约0.3m)设置测点。
(3)悬浮粒子洁净度测定的最小采样量和最少采样点数目参见《粒子测试方法》的规定,国外某些公司做法见表2.
(4)悬浮粒子洁净度级别的结果评定参见《粒子测试方法》的两个条件。
2、活微生物测定
活微生物测定的目的是确定浮游的生物微粒浓度和生物微粒沉降密度,以此来判断洁净室是否达到规定的洁净度。因此活微生物的测定有浮游菌和沉降菌两种测定方法。
细菌通常看不见,将它们采集或沉降到培养基中培养。细菌培养时,由一个或几个细菌繁殖而成的一细菌团称为CFU(菌落形成单元数),亦称菌落数。
浮游菌用计数CFU/L或CFU/m3表示,沉降菌用沉降浓度CFU/皿、min表示。
我国《GMP》采用了与欧州共同体GMP一样的浮游菌标准(CFU/m3)。由于我国用于检测浮游菌浓度的仪器还不普遍,许多企业还是采用沉隆菌的测试方法,所以这两种方法并存,浮游菌与沉降菌的关系存在着以下近似公式:
Ng=NVSFt   式中: Ng-在f面积上的细菌沉降数(CFU);
                  N-空气中的浮游菌浓度(CFU/cm2);     f-沉降面积(cm2);
                  VS-含菌粒子沉降速度(cm/s);          T-沉降时间(S)。
 (1)浮游菌的测定
 浮游菌的测定可以参见国家医药管理局即将颁发的待业标准《医药工业洁净室和洁净区中浮游菌的测试方法》(以下简称《浮游菌的测试方法》),基本内容如下:
A、浮游菌的测定是通过收集悬浮在空气中的生物性微粒子,通过专门的培养基,在适应的生长条件下,让其繁殖到可见的菌落进行计数,从而判定洁净环境中单位体积空气中菌落数的多少。
B、浮游菌测定需有专门的采样器、真空抽气泵等设备,浮游菌采样器常用撞击法中的狭缝式采样器。
C、采用的浮游菌采样器必须要有流量计和定时器,并严格按仪器说明书的要求定期进行校验和操作。
D、浮游菌测定的采样点及数目与悬浮粒子测定相同,即在同悬浮粒子相同的测定点采样。
E、浮游菌洁净度测定的最小采样量和最少采样点数目参见《浮游菌测试方法》的规定。国外某些做法见表3。
F、浮游菌洁净度的结果评定参见《浮游菌测试方法》的规定。
(2)沉降菌的测定
沉降菌是用暴露法收集降落在培养皿中的活生物性粒子,然后加以培养,繁殖后加以计数得到的,其沉降浓度表示CFU/皿、min。此外用擦试方法收集培养的建筑物表面(墙面、地板、天花板等)以及操作人员衣着上的细菌亦属于沉降菌测试的内容。
沉降菌的测定可参见国家医药管理局即将颁发的行业标准《医药工业洁净室和洁净区中沉降菌的测试方法》(以下简称《沉降菌测试方法》),其基本内容如下:
A、沉降菌测定的设备主要是φ90´150玻璃培养皿和各种培养基(常用普通肉汤琼脂培养基)。
B、沉降菌测定其培养皿应布置在有代表性的地方和气流扰动最小的地方,其最少采样点数目见表4。
C、采样方法及培养:将培养皿按要求放置后,打开平皿盖,使培养基表面暴露30分钟后,将平皿盖盖上,然后在30~35℃的条件下(可用恒温培养箱)培养48小时后计数。
D、结果计算;
Σmi                  
M=————                    
     N                        
式中:M-平均菌落数(CFU);
  Mi-1,2,3,……n号平皿菌落数;
            n-平皿总数。
 
 
 
表4             最少采样点数目
面积 洁净度级别
m2 100 10000 100000
<10 2~3 2 3
10 4 2 2
20 8 2 2
40 16 4 2
100 40 10 3
200 80 20 6
400 160 40 13
1000 400 100 32
2000 800 200 63 注:表中的面积,对于单向流洁净室,是指送风面积 ;对于乱流洁净实是指房间的面积。
在满足最少测点数的同时,还要满足最少培养皿数,如表2-8所示。不论面积大小,作为一个被测对象,都应该满足这个要求.
表2-8    最少培养皿数
洁净度级别 所需 90mm培养皿数(以沉降0.5h计)
100 14
10000 2
100000 2 F、结果评定,见表2-9。
表2-9   沉降菌合格界限
洁净度级别 沉降菌落数(CFU/皿)
100
10000
100000 平均〈1
平均〈3
平均〈10 
 
 
 
(一)表2-1  国内及国外环境验证时某些做法对最小采样点数目的规定
 
 
 
 
(二)悬浮粒子浮游菌验证测定时的采样量        最少采样量表



别 悬浮粒子 浮游菌
工作区 送风口 工作区 送风口
每个采样点lft3采样量的数目 每点采样量m3
100 10   2 2
100 1 5 2 2
100 1 5 2 2 (三)、悬浮粒子和浮游菌结果判断
表2-2    国内与国外环境验证时某些做法的评价标准




别 《悬浮粒子测试方法》 国外某些验证时做法 《浮游菌测试方法》
悬浮粒子数
p/m3/(p/ft3) 总悬浮粒子数平均值 p/m3/(p/ft3) 总浮游菌浓度均值CFU/3 平浮游菌浓度平均值  CFU/3
>0.5μm >0.5μm >0.5μm CFU/3 验证 日常监测
100 <3500
(<100) 0 875
(25) <1 1 2
100 <35000
(<10000) <2000
(<57) 87500
(2500) 2 2 20
100 <3500000
100000 <20000
(<570) 875000
(25000) 20 20 1000
 
 
 
 
  (1)此表为动态时的评定标准.
(2)静态测试标准没有说明.
(3)对单向流,测试在HVAC系统至少运行10min后进行. (1)静枋测试状态,房间中只有一个测试人员.
(2)高效过滤器DOP栓漏试验在过去的一年中完成并有记录.
(3)对单向流,测试在HVAC系统至少运行2h后进行;对非单向流,至少在运行30min后进行.
(4)浮游菌测试应在房间消毒后进行. 十二、洁净室的消毒方法
医药工业洁净室与其他工业洁净室有所不同,特别是无菌生产,不仅要控制空气中一般的悬浮状态的气溶胶粒子,还要控制活微生物数,即提供所谓的“无菌”环境(无菌室)。当然“无菌”是相对的,它可以用无菌保证率STA(Sterilty Assurance Level)来表示。
医药工业上获得无菌空气的方法大致可以分为两大类:
1、灭菌
利用加热(干热、湿热)、化学试剂(如甲醛、环氧已烷)、臭氧、射线(如紫外灯照射)等方法,使空气中细菌的蛋白质变性以灭菌。
2、除菌
利用过滤介质(如各类空气过滤器、高效过滤器)或静电除尘法将空气中尘埃、杂菌、予以捕集截留。
事实上,工业应用的除菌方法往往也不是单一的,而是两者的结合,对于流动的空气(如HVAC系统、压缩空气)常采用过滤介质除菌,而对于静止环境内空气,常采用灭菌法,用于无菌室、培养室、传递窗、衣服等的灭菌。
利用过滤介质除菌我们已在前面HVAC系统验证中作过介绍。按理说,顺HVAC系统中,送入经高效过滤器过滤的空气,可以使房间的活微生物数控制在规定的范围内。其实不然,实际生产时,由于机器的运行、人员的进出,建筑物的表面均会产生尘粒,从而滋生细菌并极易再吹落,特别是人员的污染几乎是唯一的细菌来源,一个人每小时约散发1000只死皮细胞(等价于20μm大小的粒子)因此无菌室的室内建筑材料、洁净服装的洗涤、晾干、包装必须在洁净环境中进行;无菌衣要经高温消毒灭菌;人员、设备、仪器进入无菌室应伯严格的消毒灭菌处理;(人手需用消毒药物或喷洒);定期进行室内消毒灭菌操作。各国GMP均对洁净室中空气浮游菌及表面细菌有严格的规定,如USP建议洁净环境中的细菌允许值如表6所示:
由于药品生产时,在洁净室的地面、墙面、顶棚、机器、人体衣服表面可能有活微生物粒子存在,当温湿度合适时,细菌即在这些表面繁殖,并不时被气流吹散到室内。因此洁净室(特别是无菌室)一般不按排三班生产,每天必须有足够时间用于清洁、消毒。
表6    细菌允许值
洁净级别 浮游菌CFU/inch3 表面细菌CFU/inch2 人体细菌CFU/inch2
手套 其他
100 1 3 3 5
1000及10000 5 5/10(地板) 5 10
100000或以上 87 20/30(地板) 15 30 3、消毒的方法
常见的表面消毒灭菌方法有紫外灯照射,臭氧接触,过氧已酸、环氧已烷等气体熏蒸、消毒剂喷洒等。
清洁和灭菌是驱除微生物污染的主要手段,但必须保证清洁及灭菌的彻底性,因此药品生产企业必须制定清洁与灭菌规程,并定期进行验证,以确证清洁与灭菌剂及浓度、消毒设备、消毒时间以及最后的环境监测。
A、紫外灯消毒灭菌
紫外线灭菌灯(简称紫外灯)在其它消毒方法未使用之前,为药品生产企业普遍采用,主要用在洁净工作台、层流罩、物料传递窗、风淋室乃至整个洁净房间的消毒,由于目前已有了其它好的灭菌方法,洁净室内是否安装紫外线杀菌力最强,紫外线波长为136~390nm,以253.nm的杀菌力最强,但紫外线穿透力极弱且存在照射死角,只适用于表面杀菌;
B、臭氧消毒
臭氧广泛存在于自然界中,雷雨过后的空气有一种“清新”感觉,是因为空中放电产生臭氧,消灭了空气中的细菌和微生物净化了空气。人们在松林中也会嗅到臭氧的气味,是因为松树脂氧化产生臭氧。地球大气圈的平流层中,由于受太阳紫外线的强烈照射以及宇宙射线的激发而产生臭氧,这里臭氧集中形成一个臭氧层,它象一把保护伞挡住太阳的紫外线和宇宙射线使地球的生物免危害。科学研究表明,臭氧具有强烈的杀菌消毒作用。
臭氧(O3)的消毒原理是:臭氧在常温、常压下分子结构不稳定,很快自行分解成氧(O2)和单个氧原子(O),后者具有很强的活性,对细菌有极强的氧化作用,臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶,从而破坏其细胞膜,将它杀死。多余的氧原子则会自行重新结合成为普遍氧分子(O2),不存在任何有毒残留物,故称无污染消毒剂。它不但对各种细菌(包括肝炎病毒、大肠杆菌、绿浓杆菌及杂菌等)有极强的杀灭能力,而且对杀死霉菌也很有效。
生产臭氧的原料主要是空气和电能,一般通过高频氧发生器(电子消毒器)来获得。消毒时,直接将臭氧发生器置于房间中即可,空气中使用臭氧消毒的浓度很低,只有几个PPm,可根据房间体积及臭氧发生器的臭氧产量来计算得到。
臭氧消毒效果的验证中需确认和校正的臭氧发生器技术指标主要有:臭氧产量、臭氧浓度和时间定时器,并通过验证检查细菌数来确定消毒时间。
C、气体灭菌
对环境空气的灭菌传统做法是采用某种消毒液在一定条件下让其蒸发产生气体来熏蒸。消毒液有甲醛、环氧已烷、过氧已酸、石碳酸和乳酸的混合液等。
在所有的消毒液中,甲醛是最常用的,当相对湿度65%以上,温度在24~40℃时,甲醛气体的消毒效果最好,但采用过多的甲醛,会因聚合而析出白色粉末附着在建筑物或设备表面 ,顾应采用合理的消毒方法来进行。
甲醛消毒灭菌的气体发生量、熏蒸时间、换气时间等应以验证结果来最后确定。
D、消毒剂灭菌
洁净室的墙面、天花板、门、窗、机器设备、仪器、操作台、车、桌、椅等表面以及人体双手(手套)在环境验证及日常生产时,应定期清洁并用消毒剂喷洒。常见的消毒剂有异丙醇(75%)、已醇(75%)、戍二醛、洁尔灭等。无菌室消毒我国药厂传统的方法是用甲醛熏蒸,国外药厂认为甲醛对人体有一定的危害,现普扁采用戍二醛(glutaraldehyde)喷洒,其方法是将戍二醛放在带有时间控制的自动喷雾器中,在下班后或周未,无菌室内无人时自动喷洒,其喷洒量可以调节,时间可以设定,在喷洒期间空调系统应停止工作。
无菌室用的消毒剂必须在层流工作台中,用0.22μm的滤膜过滤后方能使用。
十三、其它
在制药企业洁净厂房建设中,只有学习掌握了政策法规性文件(99版《GMP》规范、《洁净厂房设计规范》、《洁净室施工验收规范》等)才能合理高效地实现建设目标,了解更多的制药生产中的特殊要求和净化方面的知识将有助于服务于洁净厂房的建设一次通过国家GMP认证。